溃疡性结肠炎发病原因：生物活性分子

6．生物活性分子

    (1)免疫调节型细胞因子：细胞因子是一类由细胞产生的、具
有调节细胞功能的高活性、多功能的蛋白质多肽分子。它不属于
免疫球蛋白，也不属于激素和神经递质。它由参与免疫反应的白
细胞和其他细胞产生，是一种影响周围毗邻细胞的分泌型分子，
是感染和炎症反应的必需中介物，通过不同途径参与肠粘膜炎症

的起始阶段和发展过程。它们多数是起局部作用，但部分细胞因
子以多效激素方式起全身作用。
    目前的研究提示，细胞因子似乎涉及到越来越多的病因及发
病机理不明的疾病。可供研究的细胞因子的数量及它们对免疫细
胞和免疫功能的不同作用，为我们提供了细胞因子在炎症性肠病
中的作用的信息。溃疡性结肠炎时，有细胞因子释放(产生)方面
的若干异常，且与临床症状、病情轻重相关。

    免疫调节因子是T细胞的主要产物，其作用是调节其他免疫
细胞。IL．2、IL4和干扰素一7(IFN一了)是主要的免疫调节型细胞
因子。虽然炎症性肠病中免疫调节型细胞因子的所有情况尚未搞
清，但那些强有力的免疫介质的产生和反应异常已有描述。
    IL-2的作用是T细胞功能的核心。人们对它在炎症性肠病
中的作用进行了广泛研究，但得出的结论却有争议。肠道单核细
胞产生的IL-2的蛋白量有所减少。与正常细胞相比，溃疡性结肠
炎粘膜淋巴细胞对IL-2的反应减弱。

    有关其他免疫调节型细胞因子、Il．一4和IL-10的研究资料较
少o IL一4有较强的抗炎作用。粘膜IL一4的蛋白含量和mRNA水
平在炎症性肠病中均有下降。此外，炎症性肠病粘膜对IL4和
IL-10的免疫调节反应也有减弱，这种减弱在克隆病和溃疡’l生结
肠炎中没有差别。有报道表明，有IL-10缺陷的小鼠会发生小肠
结肠炎，而静脉注射过IL-10的克隆病病人的疾病活动度有所改
善。这说明免疫调节分子IL一10的缺乏可能与炎症性肠病的发病
有关n

    (2)促炎症型细胞因子：促炎症型细胞因子，包括IL-1、IL一6、
IL．8和TNF．a．主要是由单核和巨噬细胞所产生。这些分子在机
体的急性炎症反应的病理生理过程中起重要作用。总的说来，这
些炎症分子在炎症活动期的水平均有增高，而且血清中其水平的
高低与病情轻重有一定关系，可作为判断溃疡性结肠炎病情的免

疫学指标。
    在炎症性肠病肠粘膜中，不完全是Il，1的水平增高，还有其
自然拈抗物IL—Ira的水平在发病中起重要作用，这是因为存在着
粘膜IL l和IL-lra比例的失衡。这种失衡可造成一种相对的抗
炎活性的丧失，从而造成炎症性肠病炎症的慢性化。

    IL-6主要由活化的巨噬细胞、淋巴细胞分泌，能通过自分泌
或旁分泌刺激其他细胞因子和炎性递质的产生，诱发抗原递呈细
胞(APC)表面免疫分子的表达，为T淋巴细胞的活化提供第二信
号，促进8细胞的增殖、分化，介导免疫球蛋白的分泌，由此激活
补体、杀伤细胞及吞噬细胞的活性，增强细胞免疫和体液免疫介导
组织损伤的过程，还能促进血管一白细胞粘附因子的表达，趋化中
性粒细胞等炎性细胞进入肠道病变部位，从而引起一系列肠道炎
症反应和组织破坏。IL-6的水平在溃疡性结肠炎病人的外周血
循环中不升高，而在肠粘膜中IL-6的水平有所升高，有人提议可
将它作为疾病活动性的监测指标。强有力的中性粒细胞趋化因子
11，8和单核细胞趋化蛋白一l(MCP—1)在炎症性肠病病人组织中都

有升高o
    TNF-a是一强有力的可造成组织广泛损伤的促炎症因子。
预料在活动性炎症性肠病可能有TNF-a水平的持续升高，有报道
在全结肠炎及左半结肠炎者血清TNF-a水平明显高于直、乙状结
肠炎组。然而，并未总能测出高水平的TNF-Q。尽管如此，TNF-Ⅱ
确有可能在肠道炎症中起重要作用。

    (3)生长因子：胃肠道粘膜是人体中增殖最快的组织之一，增
殖和生长与粘膜表面细胞脱落所形成的细胞丧失达成平衡，所以
在正常情况下，细胞群维持在一稳定状态。当细胞丧失超过细胞
再生时，可导致粘膜萎缩或溃疡，当细胞产生增加或细胞生命延长
时，可导致增生。在这个过程中表皮生长因子(EGF)起着重要作
用。已有证据表明，EGF可增加粘膜脱氧核糖核酸(DNA)、核糖

核酸(RNA)和蛋白质的含量，刺激组织的生长和修复，具有保护
胃肠粘膜的作用，是胃肠粘膜的营养因子。小鼠颌下腺分泌的
EGF不仅对肠上皮的增殖活性有影响，对肠上皮细胞内的某些酶
的活性也有影响。大鼠颌下腺切除后，用放射免疫法测定唾液和
血清巾的EGF，其浓度明显降低，肠上皮细胞增殖活性受抑制，揭
示EGF对肠上皮细胞具有分裂原活性作用。

    除前述之细胞因子及EGF外，生长因子中如转移性生长因子
一Ⅱ(TGF_江)和p、胰岛素样生长因子、纤维母细胞生长因子(FGF)
以及车轴草因子等，均在人类炎症性肠病的粘膜损伤中起一定作
用。

    上述肽类物质通过对肠上皮细胞和单核细胞的作用，刺激上
皮细胞增生，以帮助维持肠粘膜的完整，这一过程对组织损伤的愈
合和修复很重要。一些模仿炎症性肠病肠道损伤的动物模型显
示，粘膜保护是由像角蛋白细胞生长因子(KGF)／J9样的因子介导
的。车轴草因子、FGF和KGF在炎症性肠病组织中均有大量表
达。在炎症性肠病的肠组织中，TGF-cc和TGF—G有不同的表达，
这意味着在组织受损伤后，TGF-a对上皮细胞的过度增生起作用，
而TGF-p则控制上皮细胞的重建和恢复。

    以上这些资料说明，在研究炎症性肠病发病的病理生理过程
时，除注意到对肠粘膜造成损害的外界因素外．还需考虑生长因子
对肠粘膜的平衡恢复作用。

    (4)白三烯：肠粘膜受损时，膜磷脂释放出花生四烯酸。花生
四烯酸通过环氧化酶途径，主要的代谢产物是炎性介质前列腺素
和白三烯。这两种物质可增加血管通透性、扩张血管、聚集血小
板、促进细胞收缩、趋化中性粒细胞和分泌电解质，产生红、肿、热、
痛，充血，水肿，炎性细胞浸润等炎症表现，影响肠管液体的转运、
肠管运动、粘膜细胞保护力、肠上皮细胞增生及肠粘膜血流量。此
外，炎性介质也可受到其他细胞因子的影响而被激活，产生自身放

大作用的网络。炎性介质与细胞因子在体内的产生与清除是不断
变化的。这种相互作用、相互影响的调控机制失衡，可能是多种病
理改变的关键原因。除免疫细胞产生的细胞因子外，花生四烯酸
的代谢物也参加了炎症性肠病的发病。

    研究显示，有炎症的肠粘膜白三烯的含量增多，其产生部位局
限在浸润的白细胞和上皮层。虽然花生四烯酸代谢物的增加是肠
道炎症的一种非特异现象，但与克隆病相比，白三烯在溃疡性结肠
炎中的增加是显著的。在溃疡性结肠炎中，前列腺素E2和血栓环
素B2含量有很大的升高，而在克隆病中则没有这种现象。有选择
性地对花生四烯酸代谢物进行负向调节，也许有助于炎症性肠病
病人的治疗。

    (5)活性代谢产物：肠粘膜中性粒细胞的浸润是活动性炎症性
肠病的一个特征。浸润的粒细胞除释放蛋白溶解酶外，还产生两
种极为强有力的炎症因子：氧的活性代谢产物(ROM)和一氧化氮
(No)。溃疡性结肠炎和克隆病病人的炎症肠粘膜中ROM的量
均有增加，而NO在溃疡性结肠炎的肠粘膜中合成增加，在克隆病
中则不明显。

    一些研究结果还表明，不但炎症性肠病肠粘膜的氧代谢产物
增加，抗氧化物的合成也有相应的下降，如过氧化原子清除剂、谷
胱甘肽和ubiquinol一10的水平显著降低。很可能ROM和N0含
量的增加和抗氧化物含量的降低，都是由肠道炎症引起的一种继
发的非特异性反应，而非原发的致病因素，这种反应是造成粘膜损
伤的部分原因。对活性代谢产物的生成进行干扰，可改善疾病的
活动性。

    (6)神经肽：许多炎症性肠病病人都会注意到，身心的应激与
疾病的活动性相关。局部和全身性神经内分泌功能，也参与调节
肠道免疫反应和炎症反应。尽管缺少确凿的证据，但有很好的迹
象表明神经系统可影响免疫系统，且神经、内分泌和免疫系统之间

通过神经肽、激素和细胞因子而相互作用。神经肽类对免疫效应
细胞调节作用的敏感性改变，比组织内肽浓度变异更显得重要，其
对肠上皮细胞及杯状细胞的分泌、肠平滑肌运动及血管通透性均
有影响。虽然发现炎症性肠病的肠神经系统有解剖学的异常，但
仍不清楚这些异常改变是如何影响神经免疫间的作用的。

    P物质(sP)和肠血管活性肽(vlP)都是重要的脑肠肽激素。
分布于胃肠道粘膜肽能神经，直接或间接地调节胃肠道的运动和
分泌。研究表明，含有VIP的神经纤维在溃疡性结肠炎和克隆病
中均有减少，这一现象与炎症密切相关。相比之下，P物质刺激免
疫反应，在溃疡性结肠炎病变肠段的血管和淋巴结内，P物质受体
结合点增加，P物质含量在粘膜中有增高的趋势。此外，神经内分
泌肽还包括降钙素、生长抑素、神经降压素及内腓肽等。

    尽管尚需对神经肽在炎症性肠病中的作用做进一步了解，但
某些利用局麻药利多卡因对溃疡性结肠炎的研究结果显示，神经
调节也许会成为将来治疗炎症性肠病的一种选择。

    粘附分子是一类具有多种生物功能的细胞表面蛋白质，它们
介导着细胞间的接触和直接联络。粘附分子在炎症性肠病发病中
的作用很重要，它们与肠粘膜免疫和非免疫细胞间的相互作用有
关。    一

    有报道认为，炎症性肠病存在大量的粘附分子的异常。已知
有3类粘附分子受体参与淋巴细胞与周围间质或细胞之间的复杂
的相互作用。这3类粘附分子受体家族包括免疫球蛋白大家族受
体，整合素(integrins)以及选择素(selectins)o
    细胞表面的免疫球蛋白受体由一条|3单链或两条8链借二硫
键结合组成，分为细胞外、膜间以及胞内三个区域。这个大家族包

括免疫球蛋白、T细胞受体以及…些粘附分子，后者如细胞内粘附
分子一1(ICAM．1)。ICAM．1是位于巨噬细胞、内皮细胞等不同类
型细胞表面的单链免疫球蛋白受体，能被IL-1、TNF上行调节免
疫反应。此外，还发现有在内皮细胞表面表达的ICAM-2、在淋巴
细胞、单核细胞表达的ICAM．3，以及血管细胞粘附分子一l
(VCAM．1)。

    整合素是0t链和』3链编码在两个分离的基因家簇，无同源性。
整合素受体胞外部位有由精氨酸、谷氨酸以及门冬氨酸三肽
(f狐D)组成的结合部位。RGD是整合素的重要结合活性部位，与
RGD结构相似的合成肽能抑制整合素活性。整合素胞内部位与
细胞骨架成分接触，通过胞膜传递信息，在胞内外细胞环境间起信
息联结作用。根据不同的a、p链的组合，整合素可形成许多家族，
现在至少已知8个B链家族，如岛家族的延迟激活分子(vLA．1)，
p2家族的白细胞粘附因子(LEU．CAM)与防受体等。

    整合素在溃疡性结肠炎和克隆病有明显不同的表达。溃疡性
结肠炎固有层单核细胞表达整合素普遍增高，可能与淋巴细胞广
泛激活有关，而克隆病固有层仅部分单核细胞表达某些整合素，这
可能与淋巴细胞表面选择性表达整合素有关。

    选择素是单链糖蛋白，具有外源凝集素样区域，能与复杂的糖
类结合。选择素分为L、E、P3组。L．选择素可与白细胞结合，能
促使淋巴细胞与高度内皮细胞小静脉(i-iEv)结合，从而与淋巴细
胞回到周围淋巴器官有关。有活动性炎症的肠粘膜中E．选择素
的表达增加。E-选择素，如内皮白细胞粘连分子(ELAM．1)在炎
症早期内皮细胞表达，受TNF调节。在肠道和皮肤均能发现E
和P选择素。选择素有助于白细胞短暂地与血管内皮细胞粘连，
使白细胞开始穿入内皮或返回循环。这个特性能使其他粘附分
子，如整合素决定这种结合是否稳定，进一步促使白细胞穿过血管
壁进入胞外间质n

    溃疡性结肠炎活动期吞噬细胞膜糖蛋白(C‰)含量明显增
高，缓解期较活动期明显下降，但比正常人要高得多。CD辑有以下
主要功能：①参与周围细胞和细胞间质成分的粘附；②是T淋巴
细胞的归巢受体；③与药物的摄取和敏感性有关：④与恶性肿瘤的
发生和转移有关。可溶性粘附分子P选择素(CD62P)，是粘附分
子选择素家族的组分之一，由活化血小板、内皮细胞分泌表达，并
可作为这些细胞活化的标志，介导中性粒细胞和单核细胞对活化
血小板和内皮细胞进行粘附。

    溃疡性结肠炎病人，P选择素较正常人明显升高，表明血小板
处于高活化状态，它在溃疡性结肠炎发病中的作用机制可能为：①
活化的血小板通过局部释放炎性介质、化学趋化物(PF4、PAF)及
释放其他炎症细胞，参与和增强肠粘膜炎症过程：②血小板活化及
其衍生的血栓素(TXA2)，易使血小板阻塞肠粘膜微循环，加重肠
粘膜缺氧、损伤；③成纤维细胞和单核细胞的化学诱导剂—血小板
衍生因子，从活化的血小板释放出来，在组织损伤后的修复中起重
要作用。

    可溶性细胞问粘附因子一l(ICAM．1，CD54)，表达于内皮细胞、
上皮细胞、成纤维细胞、白细胞和多种类型的肿瘤细胞。在溃疡
性结肠炎病人循环中，可溶性CDs4明显增高，尤以活动期为著。
由于CD54主要介导细胞与细胞间的粘附作用，在组织炎症产生过
程中，随着浸润的炎症细胞和组织固有细胞的活化，CD54的表达被
上调，高表达的CD54又进一步促进炎症细胞的浸润，引起并加重
细胞损伤。
    这些观察结果显示出循环中的白细胞向炎症肠壁游弋聚集的
细胞分子现象。了解这些现象，将有助于我们建立新的治疗方法。
动物试验表明，给予整合素LFA-1、VIA4或Mad—CAM．1的抗体
可使肠道炎症减轻。